Действия игры происходят примерно спустя десять месяцев после событий спин-оффа Spider-Man: Miles Morales. Питер Паркер начинает свой первый день в качестве учителя в Бруклинской академии «Вижнс», где обучается Майлз Моралес, но занятие прерывается нападением разъярённого Флинта Марко, что требует вмешательства обоих Пауков. Питера увольняют за то, что он оставил учеников без присмотра, и он возвращается в дом своей тёти Мэй в Куинсе, куда он переехал после её смерти. И Питер, и Мэри Джейн удивлены, увидев Гарри Озборна, который чудесным образом оправился от своей неизлечимой болезни. Гарри предлагает нанять Питера для работы в его новом стартапе, Фонде Эмили-Мэй, чтобы они могли «исцелить мир». Тем временем Майлз пытается написать эссе для поступления в колледж и узнаёт, что его мать Рио в отношениях. Когда Питер и Майлз отправляются наблюдать за перемещением некоторых обитателей тюрьмы «Рафт», они становятся свидетелями нападения Крейвена-охотника и его сил, которые захватывают Скорпиона и Мартина Ли. Майлз Моралес, столкнувшись лицом к лицу с убийцей его отца, под влиянием ненависти получает новый вид биосилы, имеющий схожую природу с негативной энергией Ли, и едва не позволяет Мистеру Негативу умереть. Исследуя убежище Крейвена, Питер обнаруживает, что тот захватывает сверхсильных особей, поскольку смертельно болен и желает найти себе равного соперника, чтобы умереть в бою, не дав судьбе решать итог его жизни. Уже убив Скорпиона, Крейвен пытается следующей захватить Фелицию Харди, но оба Паука защищают её и помогают сбежать в Париж. На отдыхе в парке Кони-Айленд Питер, Мэри Джейн и Гарри становятся свидетелями нападения охотников Крейвена на парк, которые преследовали следующую цель — Томбстоуна. В критический момент, Гарри с помощью чёрного органического экзоскелета помогает Питеру спасти мирных жителей, и узнаёт о двойной жизни Питера. Гарри объясняет, что лечение он проходил с помощью данной чёрной субстанции, которая увеличивает физические показатели его тела.
Hide player controls
Hide resume playing